阿爾茲海默病新藥獲批爭議的背後:發病機製未理清,治療待解
2021年06月09日10:35

  原標題:阿爾茲海默病新藥獲批爭議的背後:發病機製未理清,治療待解

  一款阿爾茲海默病新藥獲批的消息刷屏醫藥圈。

  當地時間6月7日,美國食品藥品監督管理總局(FDA)官網發佈聲明稱,批準製藥公司渤健(Biogen)開發的aducanumab(阿杜那單抗)用於治療早期阿爾茨海默病,這是自2003年以來首個獲批用於阿爾茨海默病的新型療法,也是首個針對阿爾茨海默病潛在病理生理機製,即大腦中存在的β-澱粉樣蛋白斑塊的治療藥物。

  針對阿爾茲海默病藥物研發,業內常提及的一個數字是99%的失敗率。如今,時隔18年,FDA終於批準了一款新藥,自然在業內引發震動。除了消息刷屏,渤健股價一度大漲近60%,同樣在開發阿爾茲海默症藥物的製藥公司禮來股價也一度上漲10%。

  一片歡呼背後,不可忽視的是,儘管包括阿杜那單抗在內的阿爾茲海默病藥物已經獲批,但其爭議也一直沒有停止。澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者在採訪中也發現,阿爾茲海默病患者群體真實世界面臨的痛點也並非某款新藥就可以解決。

  阿爾茲海默病治療的新希望

  阿爾茨海默病(AD)早在1906年就由德國醫生愛羅斯·阿茲海默(Dr。 Alois Alzheimer)發現。FDA官網的一段介紹顯示,隨著患病時間的推移,阿爾茨海默病的危害逐漸加重,患者會失去記憶和認知功能。在疾病晚期,患者無法進行對話或對環境做出反應。FDA平均來說,患者在確診後的生存期為4到8年。

  據國際阿爾茨海默病協會(ADI)發佈的《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示,全世界至少有5000萬的癡呆患者,到2050年預計將達到1.52億,其中約60%-70%為阿爾茨海默病患者。

  據《中國阿爾茨海默病一級預防指南》,2020年我國阿爾茨海默病患者約有900萬,2050年將達到2100萬。

  在阿杜那單抗獲批之前,全球批準上市的有5款治療阿爾茲海默病藥物,包括多奈呱齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛以及多奈呱齊+美金剛複方製劑,其主要治療目標是緩解症狀,均無法逆轉或治癒疾病。

  阿爾茲海默病藥物的研發難點在於其發病機製並未完全清晰,醫學界存在多種假說,β澱粉樣蛋白( amyloid-β,Aβ) 假說就是其中一個。該假說認為,β澱粉樣蛋白生成和清除失衡是神經元變性和癡呆發生的始動因素,異常水平的β-澱粉樣蛋白在大腦神經元之間形成的斑塊具有神經毒性,導致神經元變性。

  最新獲批的阿杜那單抗就是基於該假說的代表藥物,這種特異性靶向β澱粉樣蛋白的單複製抗體,被認為可以激活免疫系統,將沉積蛋白清理出大腦。FDA在聲明指出,阿杜那單抗在3期臨床試驗中一致地降低患者大腦中澱粉樣蛋白斑塊的水平。

  實際上,全球多家製藥巨頭在阿爾茲海默病治療藥物上都曾涉足,不乏投入巨大,但在臨床試驗環節就已經出局。渤健在官方新聞稿中援引美國非營利性機構Us Against Alzheimer‘s 聯合創始人兼主席George Vradenburg的說法稱:“經過多年的失望和絕望,這次批準為許多家庭帶來了新的希望,並為未來的投資和創新提供了契機。”

  的確,作為近20年來首款獲批的阿爾茲海默病新藥,阿杜那單抗為業內帶來了希望。國內一家關注中樞神經領域的創新藥研發的企業向澎湃新聞記者表示,FDA此次採用先批後補的審評意見,不僅對患者是極大地提高了相關藥物的可及性,提供了生命的希望,更是對該領域的科研人員和開發同行更是莫大的鼓勵。

  上述企業還提到,神經領域的患者疾病負擔重,需求很大,但人體神經系統複雜,且相關臨床研究往往伴隨著時間長、風險高等特點,暫時在醫學上的突破相較其他領域還是相當有限。

  阿爾茲海默藥物治療背後的“爭議”

  阿杜那單抗並未毫無爭議,這種爭議首先是來自臨床研究本身。

  2017年,渤健宣佈和衛材合作在全球範圍展開阿杜那單抗的開發和商業化合作;2019年3月21日,兩家公司宣佈暫停兩項III期研究,原因試驗中的301號研究與302號研究結果在統計上顯著低於預期值,效果不佳。

  但2019年10月,兩家公司宣佈將於2020年初向FDA遞交阿杜那單抗的生物製劑申請。這次的理由是,經過充分分析,301號研究顯示,阿爾茲海默病患者使用阿杜那單抗後,其認知能力提高沒有統計學意義,而302號研究顯示,患者認知能力有一定程度提高,且具有統計學意義。302號研究能夠證實阿杜那單抗的有效性。

  兩個研究相互矛盾是外界對阿杜那單抗質疑的重要原因。

  值得關注的是,FDA對阿杜那單抗的獲批也留有餘地,要求渤健在獲得加速批準之後進行確認性臨床試驗,證明阿杜那單抗對AD患者認知能力方面的臨床益處。如果驗證性試驗未能證明預期的臨床益處,FDA有可能撤銷對這一藥物的加速批準。

  另一個爭議來自發病機製。

  “阿爾茲海默病的假說有很多,β澱粉樣蛋白、炎症、基因突變等都有,沒有一個假說說明全部的問題,但每一個假說又能說明一部分問題。”北京醫院藥學部副主任主任藥師金鵬飛告訴澎湃新聞記者,阿爾茲海默病這麼多年沒有新藥獲批,新藥獲批後又有那麼多爭議,發病機製不明確是一個客觀原因。

  實際上,面臨爭議的阿爾茲海默藥物在國內也有,那就是綠穀製藥的九期一(甘露特鈉膠囊)。

  2019年11月2日被國家藥品監督管理局有條件批準上市,“用於輕度至中度阿爾茨海默病,改善患者認知功能”。雖然頂著中國原研的名頭,但如今說起這款藥,更多人想起的是其爭議。

  廣州市第一人民醫院神經內科記憶門診主任醫師歐陽櫻君,2019年曾參與一款BACE抑製劑(β澱粉樣蛋白裂解酶抑製劑)用於治療阿爾茲海默病的全球多中心的臨床藥物試驗,後來這個試驗被申辦方全球叫停。

  歐陽櫻君表示,從既往做過的臨床藥物試驗來講,β澱粉樣蛋白生成和清除失衡是阿爾茲海默病的病理生理的重要機製之一,從發病機製看,圍繞這個靶點的藥物是可行的,不過治療可能需要長期,而且其適應證針對早期阿爾茲海默病,如果是晚期患者,腦神經元已經形成老年斑,神經元變性,“再怎麼治療,效果都不太理想“。

  歐陽櫻君強調,雖然存在爭議,但目前獲得有條件批準的藥物對阿爾茲海默這種疾病治療的意義還是有的,“大家都在往這方面努力”。

  阿爾茲海默更多現實痛點待解

  或許阿杜那單抗真正獲批還有一定懸念,但可以確定的是,有了一款新藥,並不能解決阿爾茲海默患者的所有問題。

  “這個新藥雖然說具有治療作用,但腦部CT看到蛋白斑塊沒了,不代表患者認知就恢復。”金鵬飛認為,β澱粉樣蛋白僅僅是機製之一,不能完全解釋疾病進展,更重要的是,阿爾茲海默病的治療往往需要綜合治療,比如因為患者伴隨其他精神症狀,如抑鬱、焦慮、躁狂,還需要用到其他的精神類藥物的治療,家庭護理和日常生活管理也很重要。

  “藥物治療只是綜合治療的一部分,當然很重要的一部分,而新藥也只是藥物治療的一部分。”金鵬飛強調,阿爾茲海默的治療涉及方方面面綜合的問題,不是僅靠一個藥就能解決的。

  有了針對靶點的藥,如何早期發現有針對性的生物標記物?這是歐陽櫻君關注的問題。

  她向澎湃新聞記者介紹,目前針對β澱粉樣蛋白的檢測有三種,一個是血,一個是腰穿腦脊液,一個是PET影像,“腰穿腦脊液和PET生物標記物檢查是明確的(手段),血生物標記物目前正在做研究,還沒完全廣泛應用在臨床”,來自血液的標記物如果應用到臨床,阿爾茲海默病“像癌症一樣,在四五十歲就可以抽血看有沒有疾病的傾向,如果有β澱粉樣蛋白異常沉積,就可以提前用藥干預”,實現精準診療。

  “目前臨床多數將阿爾茲海默的篩查年齡設定在65歲,北上廣等大城市提前到60歲。”歐陽櫻君表示,資源有限,生物標記物等檢測費用以千元起,目前還沒辦法普及。

  歐陽櫻君還提到,阿爾茲海默這個患者群體除了面臨治療藥物少的困境,另外一個很大的問題是沒有更好的早期識別,並做好管理。廣州市第一人民醫院2004年開始開展記憶門診,歐陽櫻君表示,希望通過這個門診讓更多人關注包括阿爾茲海默等疾病,希望做到早認識,早干預。

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