中國生命科學十大進展揭曉:首次解析新冠病毒的“邪惡之心”
2021年01月14日13:29

原標題:中國生命科學十大進展揭曉:首次解析新冠病毒的“邪惡之心”

◎ 科技日報記者 張佳星

1月13日,中國科協生命科學學會聯合體公佈2020年度中國生命科學十大進展。

十大進展由生命科學、生物技術和臨床醫學等領域的資深專家評選,並經中國科協生命科學學會聯合體主席團審核產生。此次共有8個知識創新類和2個技術創新類項目成果入選。

在參評成果中,新冠病毒相關成果佔比最大,相關工作均發表在國際頂級期刊上,展現了我國生命科學領域科學家在面對全新課題時招之能戰的快速反應能力,相關科學探索引領人類更加深了對於新冠病毒的認知。最終入選十大進展的知識創新類項目“首個新冠病毒蛋白質三維結構的解析及兩個臨床候選藥物的發現”和技術創新類項目“新冠肺炎動物模型的構建”,對防控當前全球面臨的新冠肺炎疫情有重大意義。

本次入選項目原創性突出、社會意義重大。知識創新類項目“蝗蟲聚群成災的奧秘:4-乙烯基苯甲醚是蝗蟲的群聚信息素”,在全球範圍內首次揭示了蝗蟲群聚成災的奧秘,對世界蝗災的控制和預測以及解決糧食問題具有重要意義。技術創新類項目“小麥抗赤黴基因Fhb7的複製、機理解析及育種利用”和知識創新類項目“進食誘導膽固醇合成的機製及降脂新藥靶發現”則聚焦國計民生和全民健康等熱點問題。

據介紹,該評選活動自2015年以來已開展6屆,此次聯合體成員學會推薦的項目較往年數量明顯增加,體現了“中國生命科學十大進展”評選日臻完善,社會影響力與關注度不斷擴大;獲獎項目中非院士主導項目所佔比例較往年大,體現了我國生命科學研究領域後備力量強大。

2020年度中國生命科學十大進展

蝗蟲聚群,靠什麼聯絡?

康樂院士團隊鑒定出4VA,是蝗蟲聚群成災的奧秘。

蝗災對農業、經濟和環境構成重大威脅。中國科學院動物研究所康樂院士團隊鑒定到一種由群居型蝗蟲特異性揮發的氣味分子4-乙烯基苯甲醚(4VA),並從化學分析、行為驗證、神經電生理記錄、嗅覺受體鑒定、基因敲除、野外驗證等多個層面證明4VA是飛蝗群聚信息素。實驗室合成的低劑量4VA能夠吸引到大量野生蝗蟲種群。

該研究不僅揭示了蝗蟲群聚成災的奧秘,還被認為是昆蟲學和化學生態學領域的一個重大突破,對世界蝗災的控制和預測具有重要意義。研究中提出的基於昆蟲化學感受操控的4種防治策略被認為是未來害蟲綠色防控的新方向。《自然》雜誌(Nature)配發編者按和專門評述文章,F1000 Prime評價推薦系統給予最高推薦,世界主要媒體均報導了這一重大發現。

該成果發表於《自然》雜誌(Nature,2020,584:584-588)。

飛蝗群居型與散居型蝗蝻(幼蟲)

首次解析新冠病毒的“邪惡之心”——主蛋白酶

新冠疫情對人類社會造成了巨大影響。解析新冠病毒關鍵藥物靶點的三維結構,揭示藥靶的重要特徵,開發特效藥迫在眉睫。饒子和院士團隊解析了首個新冠病毒蛋白質三維結構,併發現兩個臨床候選藥物。

新冠病毒的主蛋白酶在病毒生活週期中起關鍵調節作用,是一個備受矚目的藥物靶點。上海科技大學等單位組成抗新冠聯合攻關團隊,在國際上率先解析了新冠病毒關鍵藥靶主蛋白酶與抑製劑復合物的高解像度三維結構,這也是世界上首個被解析的新冠病毒蛋白質的三維空間結構;闡明了抑製劑精確靶向主蛋白酶的作用機製;發現依布硒和雙硫侖等老藥或臨床藥物是靶向主蛋白酶的抗病毒小分子,且二者已被美國FDA批準進入臨床II期試驗,用於新冠肺炎的治療。上述成果為抗新冠藥物的研發奠定了重要基礎。

該成果發表於《自然》雜誌(Nature,2020,582:289-293)。

新冠病毒主蛋白酶(紅色)與抑製劑(黃色)的復合物結構

揭示器官衰老的機製及調控

積極應對人口老齡化是我國的重大戰略舉措,而科學研究衰老是應對老齡化的重要基礎。

中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組,中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組及北京大學湯富酬研究組合作,系統解析了靈長類動物重要器官衰老的標記物和調控靶標;揭示了老年個體易感新冠病毒的分子機製;在系統生物學水平闡明熱量限製通過調節機體免疫炎症通路延緩衰老的新機製;發現基於核心節律蛋白過表達的基因治療可緩解增齡性小鼠骨關節變性並促進關節軟骨再生。這些研究成果加深了人們對器官衰老機製的理解,為建立衰老及相關疾病的早期預警和科學應對策略奠定了重要基礎。

相關研究成果發表於《細胞》(Cell,2020,180:585-600;Cell,2020,180:984-1001)和《細胞研究》(Cell Research,2020,10:1-18)等雜誌。

系統解析靈長類動物器官衰老的標記物和調控靶標

構建新冠肺炎動物模型

在新冠疫情防控中,動物模型是科研攻關五大主攻方向之一,是闡明致病機製和傳播途徑、篩選藥物和評價疫苗的基礎研究工作。發現與鑒定對新冠病毒敏感的動物、研製檢測動物體內病毒的試劑、使動物準確模擬疾病臨床表現,是造模的三個關鍵難題。

中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川團隊與中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所武桂珍、譚文傑團隊,中國醫學科學院病原生物學研究所王健偉團隊合作,通過比較醫學分析,培育了病毒受體高度人源化的動物,建立了模型特異的檢測技術,證實了病毒入侵受體,遵循科赫法則證實了致病病原體,揭示了新冠肺炎免疫特徵和病理特徵,再現了病毒感染、複製、宿主免疫和病理髮生過程,系統模擬了新冠肺炎的不同臨床特徵,在國際上第一個構建了動物模型。

應用動物模型,闡明了系列疾病機理,篩選到了系列有效藥物,完成了國家部署的80%以上疫苗評價,模型研製方法和標準提供給世界衛生組織(WHO),供國際研究使用。

該成果發表於《自然》(Nature,2020 Jul;583:830-833)和《動物模型與實驗醫學》雜誌(Animal Model & Experimental Medicine,2020 Mar 30;3:93-97)。

不同年齡恒河猴感染新冠病毒後影像學及病理學改變

人腦發育關鍵細胞與調控網絡

腦是人類智能活動的物質載體,研究發育過程中腦結構功能的建立,將揭示智能形成的細胞和分子機製,同時為相關醫學應用提供理論線索與技術方案。

中國科學院生物物理研究所王曉群課題組、北京師範大學吳倩課題組和北京大學湯富酬課題組展開合作,通過高通量單細胞組學分析對人類胚胎發育關鍵期的海馬體、下丘腦、大腦皮層多亞區以及視網膜進行了細胞構成圖譜及基因調控網絡研究,對關鍵細胞類型的功能發育進行了追蹤,揭示了多個腦區發育的關鍵時間節點與基因,詳細繪製了人腦的動態發育藍圖,為相關疾病的診療提供了堅實基礎。

多篇研究成果相繼發表在《自然》(Nature, 2020, 577:531-536)、《自然-通訊》(Nature communications,2020,11:4063)等雜誌。

人腦海馬體發育過程中的細胞構成及基因調控網絡

冥想和鍛鍊可增強免疫力?機製來了

在生活中,從冥想到體育鍛鍊等行為可能增強免疫力。然而,大腦活動是否可以直接控制發生在脾臟等淋巴器官內的免疫反應,長久以來並沒有嚴格的實驗證據支援。清華大學、上海科技大學等聯合研究團隊發現行為調控抗體免疫的腦-脾神經通路。

清華大學免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組以及清華大學麥戈文腦科學研究所鍾毅課題組通力合作,在小鼠模型里發現,脾臟如果喪失神經支配,疫苗接種後機體就不能正常產生抗體。進一步實驗表明,這是因為大腦內被稱為中央杏仁核和室旁核的區域有一類CRH神經元與脾神經相連。激活CRH神經元,會增加脾神經活動,進而可以增進疫苗接種產生的抗體;反之,抑製CRH神經元會降低疫苗的效力。進而他們還設計出了一種小鼠的行為範式,可以通過激活這一新發現的腦-脾神經通路來達到增強抗體產生的效果。這些發現,首次建立了大腦活動可以增進抗體產生的一條神經通路,指出了將來利用鍛鍊、冥想等行為增強疫苗效果、加強人體免疫力的可能。

該成果發表於《自然》雜誌(Nature,2020,581:204-208)。

“勤動”與增強免疫的大腦神經核團與通路

吃飯後膽固醇合成才開啟?和肝臟中的一類蛋白密切相關

膽固醇是生命活動必不可少的脂質,但太多會引起心腦血管疾病。人在進食碳水化合物時,膽固醇主要靠自身合成獲得。合成膽固醇需要消耗很多能量,因此哺乳動物只在進食後才上調合成,饑餓時則抑製,這其中的機製長期不清楚。

武漢大學宋保亮實驗室在膽固醇領域取得新的突破,該團隊發現進食碳水化合物後,血液中升高的葡萄糖和胰島素促使肝臟中USP20蛋白被磷酸化修飾,USP20穩定膽固醇合成途徑限速酶HMGCR,從而上調膽固醇合成。抑製USP20,降低血脂、減肥及增加胰島素敏感性。該發現不僅揭示了人體的營養感應機製,還證明USP20可以作為新的降脂藥物研發靶點。這一研究成果及其應用將惠及全民健康。

該成果發表於《自然》雜誌(Nature,2020,588:479-484)。

進食誘導膽固醇合成的機製

綠色革命“加碼”!減少氮肥仍能高產的秘密被揭開

面向國家糧食安全和農業可持續發展的重大戰略需求,中國科學院遺傳與發育生物學研究所傅向東研究團隊在水稻高產和氮高效協同調控機製領域獲得重要突破。研究發現了赤黴素信號轉導途徑新組分NGR5通過介導組蛋白甲基化修飾來調控植物響應土壤氮素水平的變化,同時與生長阻遏因子DELLA蛋白競爭性結合赤黴素受體GID1,實現赤黴素調控植物生長髮育。在高產水稻品種中增加NGR5的表達可在減少氮肥的條件下,仍可獲得高產。該發現找到了一條既能保證高產提高又能降低氮肥投入、減少環境汙染的育種新策略,為培育“少投入、多產出、保護環境”的綠色高產高效新品種奠定了理論基礎,在農業生產上有廣闊的應用前景,能產生巨大的經濟效益和社會效益。

該成果以封面論文形式發表於《科學》雜誌(Science 367 eaaz2046, 2020)。

NGR5協同調控水稻產量和氮肥利用效率的新機製

小麥抗赤黴基因Fhb7的複製、機理解析及育種利用

鐮孢菌引起的小麥赤黴病被稱為小麥“癌症”,抗源稀缺,是威脅糧食安全的重大國際性難題。

山東農業大學孔令讓研究團隊曆時20年,從小麥近緣屬植物長穗偃麥草中首次複製出主效抗赤黴病基因Fhb7並闡明其功能、抗病機理和水平轉移進化機製。同時,利用遠緣雜交將Fhb7轉移到推廣小麥品種中,赤黴病抗性表現穩定,且對產量沒有顯著負面影響。目前團隊選育的多個抗赤黴病小麥新品系已進入國家及省級區域試驗或生產試驗,並被納入我國小麥良種聯合攻關計劃,為解決小麥赤黴病世界性難題提供了“金鑰匙”。另外,Fhb7對鐮孢菌分泌的單端孢黴稀族毒素的廣譜解毒功能,有望應用於其他作物抗鐮孢菌病害的遺傳改良,以及解決糧食和飼料中的黴菌毒素汙染問題。

該成果發表於《科學》雜誌(Science,2020,368:eaba5435)。

鐮孢菌(Fusarium)侵染小麥籽粒後導致減產毀質

抗原受體信號轉導機製及其在CAR-T治療中的應用

CAR-T細胞治療已經成功地應用於腫瘤的臨床治療,但面臨細胞因子釋放綜合症和細胞持續性低等挑戰。CAR的信號元件來自抗原受體TCR的CD3ζ鏈以及共刺激分子如CD28。目前對CAR的改造主要集中在共刺激信號元件,而忽視了抗原信號元件。

中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所許琛琦研究組、北京大學醫學部黃超蘭研究組和美國加州大學聖地亞哥分校惠恩夫研究組合作,通過定量質譜和生化方法發現TCR的CD3ζ鏈具有特殊的信號轉導功能,可以同時招募抑製性分子Csk和活化性分子PI3K。將CD3ζ胞內區加入臨床使用的CAR序列中,可使得CAR-T細胞持續性更好,抗腫瘤功能更強,並且細胞因子釋放綜合症的風險降低。

該成果發表於《細胞》雜誌(Cell,2020,182:855-871)

嵌合性抗原受體(CAR)的信號原件改造

來源:科技日報 文中圖片由作者提供

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