讓腫瘤像傷口一樣癒合!
2020年10月24日07:27

  來源:奇點網

  為了打擊癌症,科學家們從各種不同的角度,想了各種辦法,昨天,紀念斯隆·凱特林癌症中心(MSKCC)的Li Ming博士團隊在《自然》雜誌上同時發表了兩篇文章。他們在傷口癒合機製的啟發下,發現了新的遏製癌症的方法。

  他們選中的靶點是CD4+T細胞中的TGF-β信號通路,通過抗體靶向阻斷,可以切斷腫瘤的營養和氧氣供應,高效阻止腫瘤的發展。

Li Ming博士(圖片來自於MSKCC官網)
Li Ming博士(圖片來自於MSKCC官網)

  傷口癒合是如何和治療癌症聯合在一起的呢?讓我們一起回憶一下以前被刀或者其他鋒利的東西割傷的時候,傷口會出現“紅熱腫痛”的炎症反應,進入癒合階段後,血管擴張,免疫細胞在傷口處值守,清除可能接觸到的病原體。最後,隨著傷口被新的組織填補,炎症也消退。

  在這個過程中,一個關鍵的分子——TGF-β的水平隨著炎症的出現和消退,同步增加再減少。而腫瘤發展和傷口癒合的前半段很像,始終保持高炎症水平,新生血管增加,因此,在上世紀80年代中期,就有研究人員將腫瘤喻為“無法癒合的傷口”。

  之前的研究表明,在癌症患者中,T細胞中的TGF-β始終處於高水平,在體外實驗中,抑製它可以增強CD8+T細胞(殺傷性T細胞)的活性,抑製腫瘤進展。

  但之前的研究還不夠深入,TGF-β對不同類型的T細胞的作用不一樣,作用機製也不是很清楚。

  在目前有限的信息基礎上,研究人員首先想知道的是,TGF-β促進腫瘤生長的效果究竟是通過哪類免疫細胞實現的。鑒於之前發現過TGF-β和CD8+T細胞的關係,研究人員一開始也奔著這個方向去做了實驗,結果在乳腺癌小鼠模型中,雖然CD8+T細胞中的TGF-β受體被消除了,但腫瘤卻是該怎麼長就怎麼長。

  排除了這個,下一個就是CD4+T細胞。同樣的實驗,這一次,他們成功阻止了腫瘤。

敲除CD4+T細胞中TGF-β受體後,小鼠腫瘤細胞死亡(右圖藍色部分)
敲除CD4+T細胞中TGF-β受體後,小鼠腫瘤細胞死亡(右圖藍色部分)

  靶向CD4+T細胞中的TGF-β既沒有直接殺死癌細胞,也沒有調動其他的免疫細胞去殺死癌細胞,它們所做的,是“模擬”正常的傷口癒合過程,讓癌細胞駐紮位置的脈管結構重塑,變得像普通組織一樣,缺少了複雜緻密的血管來傳輸氧氣和營養,癌細胞就無法生存擴增,最終邁向死亡。研究人員把這個過程歸類為腫瘤微環境的重編程。

  CD4+T細胞是輔助性T細胞,主攻對免疫反應的抑製,實驗觀察到的現象支援了,TGF-β是通過操縱這類T細胞,促進癌細胞的免疫逃逸的。

  在以前的研究中,TGF-β被發現可以抑製1型和2型輔助T細胞(Th1/Th2)的分化[6],它們兩個的特徵在於分泌的細胞因子不同,一個是干擾素-γ,一個是白介素-4,反之,這兩種細胞因子也有利於各自分泌細胞的發育。

  在這次的研究中,研究人員發現,依賴於白介素-4的Th2主導了腫瘤微環境的重編程,預防了腫瘤的發生發展。

  其實重塑脈管系統的另一種方法,也就是抗腫瘤血管生成治療,已經用了很多年了,但對於患者來說,臨床益處有限。

  因此,在另一篇文章中,研究人員在對免疫檢查點抑製劑或抗血管內皮生長因子(VEGF)治療有抗性的乳腺癌小鼠模型中驗證了靶向CD4+T細胞中TGF-β的效果。

  他們設計了一種可以特異性結合CD4+T細胞中TGF-β的抗體藥物——4T-Trap,它對TGF-β的抑製比普通的TGF-β抗體更有效,80%最大抑製效果需要的濃度僅為1.3nM,而普通抗體為25nM。

AT-Trap和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的結構對比
AT-Trap和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的結構對比

  根據測定的4T-Trap的藥代動力學和藥效學特性,研究人員選擇了每週兩次,每次100μg劑量的方案,靜脈內給藥,在小鼠中進行了10劑治療,監測接下來6周的腫瘤進展情況。

  根據免疫組織學分析結果,和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的對照組相比,只有4T-Trap治療的小鼠才出現了實質性的脈管系統的重組,且這一組小鼠纖維蛋白原的血管外沉積減少,說明治療抑製了血管的滲漏。

  從血管結構上來說,4T-Trap組小鼠的血管更明顯地表現出覆蓋緊密的NG2+周細胞和GP38+成纖維細胞,以及強連接性的基底膜蛋白,膠原IV和纖連蛋白。這些變化都表明,4T-Trap的的確確促進了小鼠的脈管系統重組。

  與此同時,4T-Trap組小鼠在治療後5-6周時,腫瘤脈管系統的不規則模式被有效抑製,遠端缺氧面積大幅增加,癌細胞大量死亡,總的腫瘤負荷最小。

4T-Trap和其他抗體治療後腫瘤負荷隨時間的變化
4T-Trap和其他抗體治療後腫瘤負荷隨時間的變化

  對於腫瘤來說,缺氧環境下,它們會通過更強力地誘導VEGF來適應缺氧環境,解決供給不足,繼續擴張。研究人員也確實觀察到了4T-Trap組小鼠腫瘤缺氧區域的VEGF表達增加,因此,他們又設計了一個名為VEGF-Trap的VEGF受體誘餌,可以和缺氧區域的VEGF結合。

  當4T-Trap和VEGF-Trap雙管齊下時,癌細胞的死亡一直擴展到了缺氧區域的外邊界,這意味著,癌細胞得以垂死掙紮的那一點“星火”也被撲滅了。

  因此,總的來說,靶向CD4+T細胞的TGF-β信號通路是研究人員新發現的一個潛在抗癌靶點,通過重塑腫瘤微環境,或者是說,腫瘤的脈管系統,來抑製腫瘤的發展。雖然之前有靶向TGF-β的研究未能取得成功,但這可能是因為他們沒有限定到CD4+T細胞中,只有這種更有針對性的抑製才是對腫瘤有效,且不傷害其他與TGF-β有關的功能的。

  Li Ming博士表示,他們這算是“治癒了癌症的傷口”,他提出,這種療法能夠成為當前癌症免疫治療的有力補充,他的團隊目前正在和中心的臨床研究人員進行合作,希望將新發現能夠轉化到患者的治療中。

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