新冠疫苗全球研發新進展:321個候選,33個進入臨床
2020年09月16日14:33

  來源:Nature自然科研  

  自從我們在4月確認了115種COVID-19在研疫苗後(Nat。 Rev。 Drug Discov。 19, 305–306; 2020,點擊閱讀:新冠疫苗全球研發現狀:78個已確認,5個進入臨床),疫苗研發工作繼續以前所未有的規模和速度展開。在這篇最新的綜述里,我們將重點關注已經進入臨床試驗階段的候選疫苗,並就它們的臨床開發提出一些初步看法。

  研發圖景的變化

  截至2020年9月3日,全球COVID-19疫苗研發工作共包括321種候選疫苗,是我們之前報告數量的2.5倍多。其中,33種候選疫苗處於臨床試驗階段(見原文補充圖表1),並計劃從34個不同國家的至少470個地點招募逾28萬人。進展最快的候選疫苗已經進入了III期臨床試驗,預計今年年底前就能公佈支援其獲批的數據。對於進展領先的候選疫苗來說,大規模生產已經啟動,一旦疫苗獲批後就能實現快速分配。

  技術平台與靶標。當前的COVID-19疫苗研發管線涉及大量不同的技術平台,傳統方法和新方法都有(圖1)。臨床進展最快的候選疫苗正相繼發表初步數據。雖然不同平台的多種疫苗都報告了令人鼓舞的抗體和T細胞應答,但現在要評估它們的相對潛力還為時過早。有11種進入臨床試驗的候選疫苗使用了佐劑。

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|探索階段和臨床前階段。b|臨床管線。傳統方法包括減毒活病毒疫苗和滅活疫苗;新技術包括病毒載體、RNA、DNA、重組蛋白、多肽、病毒樣顆粒。更多數據集和分析細節,見原文補充方框1。">|探索階段和臨床前階段。b|臨床管線。傳統方法包括減毒活病毒疫苗和滅活疫苗;新技術包括病毒載體、RNA、DNA、重組蛋白、多肽、病毒樣顆粒。更多數據集和分析細節,見原文補充方框1。">|探索階段和臨床前階段。b|臨床管線。傳統方法包括減毒活病毒疫苗和滅活疫苗;新技術包括病毒載體、RNA、DNA、重組蛋白、多肽、病毒樣顆粒。更多數據集和分析細節,見原文補充方框1。">|探索階段和臨床前階段。b|臨床管線。傳統方法包括減毒活病毒疫苗和滅活疫苗;新技術包括病毒載體、RNA、DNA、重組蛋白、多肽、病毒樣顆粒。更多數據集和分析細節,見原文補充方框1。">圖1|
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  目前看來,進入臨床試驗的大部分候選疫苗都靶向刺突(S)蛋白和它的變異體為主要抗原。不過,靶向其他抗原或多個抗原的候選疫苗也在取得進展,包括靶向N蛋白的候選疫苗、減毒疫苗、滅活疫苗和多肽疫苗(見原文補充圖表1)。

  疫苗研發機構。自4月以來,COVID-19疫苗研發機構(圖2)組成的最大變化是大型跨國企業的參與度增加了。在目前進入臨床試驗的候選疫苗中,11種由中國機構開發;7種獲得了美國“曲速項目”(Operation Warp Speed)的支援,該項目的目標是到2021年1月交付 3億劑COVID-19疫苗,目前已宣佈投入超過100億美元加速疫苗開發。8種臨床候選疫苗得到了流行病防範創新聯盟(CEPI)的資助,目前已被納入“支援新冠疫苗供應計劃”(COVAX)。COVAX是由CEPI、全球疫苗免疫聯盟(Gavi)、世衛組織共同領導的一個聯盟,致力於到2021年底前向全球分發20億劑疫苗。

圖2|不同類型和地域的COVID-19疫苗研發機構組成。“其他行業”類別包括不屬於“跨國藥企”(定義為年營收超過100億美元)類別的公司。合作開發項目的地域同領銜開發機構的所在地。更多數據集和分析細節,見原文補充方框1。
圖2|不同類型和地域的COVID-19疫苗研發機構組成。“其他行業”類別包括不屬於“跨國藥企”(定義為年營收超過100億美元)類別的公司。合作開發項目的地域同領銜開發機構的所在地。更多數據集和分析細節,見原文補充方框1。

  對臨床開發的一些看法

  進入臨床試驗的COVID-19候選疫苗已經開始報告各種數據,可能對下一步的COVID-19疫苗開發工作以及針對未來疫情的疫苗研發策略提供有益參考。世衛組織發佈了COVID-19疫苗的目標產品特性,該文件為臨床試驗的設計、執行、評估和追蹤提供了相應指南。以下總結了對於COVID-19候選疫苗臨床試驗的幾個最重要的考慮因素。

  試驗設計。在傳統的臨床試驗中,需要準確估計安慰劑組臨床COVID-19終點的背景發病率,才能實現可靠的樣本量計算。然而,COVID-19大流行的流行病學特徵快速變化,讓發病率很難預測;而防控病毒擴散的公共衛生干預的作用也會讓試驗設計進一步複雜化,比如增加社交距離和隔離。因此,一種適應性的病例驅動試驗設計是值得考慮的。在這類設計中,功效和準確率並非由試驗規模決定,而是由為主要終點確定的COVID-19病例總數決定。當不良事件達到必須的最低數量後,招募就不再繼續,從而實現更高效、有效、快速的臨床試驗。

  臨床終點。關鍵在於選擇一個可以反映期望的公共衛生效益的終點。在 COVID-19疫苗試驗中,可能的終點包括各種嚴重程度的臨床疾病和/或無症狀感染。歷史上,呼吸道和其他粘膜病毒的疫苗針對較重而非較輕疾病的效力更大,更不容易對無症狀感染起作用。此外,將SARS-CoV-2無症狀感染作為終點可能在操作上有難度,會導致大量假陽性檢測結果,甚至有可能無法驗證疫苗效力。相比之下,將出現肺炎跡象或症狀作為臨床終點,可能會提早證明疫苗效力,因為這限製了主要效力分析中所包括的疫苗誘導的疾病衰減(人們出現SARS-CoV-2感染,但在接種後只有輕度、殘留的臨床症狀)的病例數量。因此,在定義終點時,應該考慮所涉人群中的終點發生率、疫苗對於終點的影響的重要性和衡量終點的可靠性。

  當一種新型病原體發生大流行時,臨床終點的定義保持一定的靈活性是很重要的,因為我們對病原體特異性的疾病表現以及潛在的病理生理學的瞭解還很有限。有了這種靈活性,就能在早期臨床試驗中收集臨床病例數據,並基於新獲得的知識更新病例定義,在後期試驗中確定疫苗效力。未包括在效力試驗主要目的中的感染或疾病終點,應該作為次要終點進行評估。

  保護力相關因素。對於SARS-CoV-2暴露人群來說,構成保護性免疫的具體因素尚不明確。不過,最新數據顯示,中和抗體和細胞介導的免疫應答在機體對SARS-CoV-2的響應中十分重要,因此,潛在疫苗應能同時誘導出這兩種反應。

  目標人群。通過放寬標準擴大試驗人群,對於後期的COVID-19疫苗試驗十分關鍵。研究人群應能代表即將接種疫苗的更大群體,應該竭盡全力有策略地招募試驗對象,從而儘早地證明疫苗效力。因此,我們鼓勵入組能充分代表有SARS-CoV-2感染風險和/或嚴重健康後果的人群——比如一線醫護人員、老年人、有基礎疾病的人,因為這些群體可能會從一支安全有效的疫苗中獲益最多。疫苗構建的相關特徵也應納入考慮。

  安全性考量。建立一個適當的安全性數據庫,對於任何新疫苗的監管審批和公眾接受都非常重要,尤其是使用新技術平台的疫苗。對所有候選疫苗的安全性數據集進行協調,能最大程度地提高它們的可比性和價值。以此為目標,以下工具已經或即將上線(許多都得到了世衛組織的推薦):>60種接種後不良事件(AEFI)的標準化病例定義;針對COVID-19疫苗的特別關注的不良事件(AESI)列表、它們的病例定義、執行工具和一些背景數據;對不同技術路線的疫苗進行收益與風險評估的關鍵信息收集標準化模板,包括核酸、蛋白、病毒載體、滅活病毒和活病毒疫苗;疫苗增強性疾病共識會議的結果(Vaccine 38, 4783–4791; 2020)。

  關於許可前試驗的樣本量、隨訪時長、研究群體異質性的一些傳統標準,可能需要重新調整,並與監管機構密切合作,以確保安全性和有效性,從而滿足對COVID-19疫苗快速開發的迫切需求。此外,全球也計劃近乎同時引入多種疫苗,許多都是基於最新技術平台。對COVID-19疫苗的猶豫情緒也在滋長,必須立即規劃並開展強有力的全球社區參與,建立疫苗上市後的藥物警戒體系。

  展望

  雖然動作最快的COVID-19候選疫苗已經以超常速度進入了臨床試驗後期,但由於目前還缺乏可靠的臨床數據,所以依然存在很多不確定性。不僅如此,在一種新病毒全球大流行期間開發疫苗,涉及非常規的情況,傳統疫苗開發的成功概率標準可能無法完全體現涉及 COVID-19疫苗獲批的全部風險。領先的疫苗預計將在之後幾個月陸續報告關鍵研究的數據,如果結果為陽性,就能用來支援首批COVID-19疫苗加速獲得許可。這類數據還能為整個領域帶來有益借鑒,為當前和未來的疫苗開發提供參考,目標將不僅是控制住當前的全球疫情,還將製定針對該疾病的長效免疫接種策略。

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