等了13年,肝癌的標準治療終於可以升級了
2020年05月15日09:32
圖片來自cancer.gov
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  來源:賽先生

  撰文 | 張洪濤(賓夕法尼亞大學副教授)

  2020年,是見證之年。我們在這一年里,見證了很多大事。

  5月14日,《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)發表了一項肝細胞癌的3期臨床試驗結果[1]。這個研究有關全世界百萬人的性命,因為它將改變目前肝細胞癌的一線治療標準。簡言之,這個臨床研究的結果表明,與現有的最好藥物相比,新療法能將患者死亡風險降低42%。

  由此,我們將在2020年見證13年未變的肝細胞癌首選治療方案易主。

  為什麼說這是一件大事?因為肝癌給中國造成了巨大的疾病負擔。肝癌在中國每年的發病數為46.6萬,是新冠肺炎的5倍;死亡為42萬,是新冠肺炎的90倍。

  現在有專家認為新冠肺炎疫情可能有第二波,也有可能要持續兩年。但是,肝癌根本沒有波,每年都有那麼多,一年365天都有人在患病、死亡。

  那這個即將到來的“升級版”肝癌治療,又是什麼呢?

  “雙劍合璧”,改變肝癌治療規則

  這個最新報導的臨床研究IMbrave150,是一項在全球進行、開放標籤的3期臨床試驗,患者是無法進行手術切除的肝細胞癌患者,需要進行一線治療。這個臨床研究所要考察的,是“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”這樣一個“雙劍合璧”的聯合治療方案是否比索拉非尼更有優勢。

  索拉非尼是目前這類癌症的標準治療方案,“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”是一個新的治療方案,其中阿替利珠單抗是PD-L1抗體藥,屬於癌症免疫治療,而貝伐珠單抗則通過抑製腫瘤組織的血管生成而達到抑製癌細胞生長的目的。

  在這個試驗中,501名患者被隨機分配進入“阿特珠單抗+貝伐珠單抗”組(以下簡稱“雙劍合璧”組)或者索拉非尼組。接受索拉非尼治療的患者,中位無進展生存期(PFS)為4.3個月;相比之下,“雙劍合璧”治療將中位無進展生存期提高到了6.8個月(下圖)。

圖片來源:N Engl J Med 2020;382:1894-905
圖片來源:N Engl J Med 2020;382:1894-905
圖片來源:N Engl J Med 2020;382:1894-905
圖片來源:N Engl J Med 2020;382:1894-905

  從上圖所示的生存曲線看,索拉非尼組的中位生存期為13.2個月,也就是說此時有一半患者生存。而“雙劍合璧”組的中位生存期在作者們分析數據時尚未達到。相比而言,後者的死亡風險降低了42%,而且在統計學上有顯著差異。12個月時的總生存率(OS),在索拉非尼組為54.6%,而在“雙劍合璧”組提高到了67.2%。

  在治療過程中,有18名接受“雙劍合璧”治療的患者出現了完全緩解,即癌症完全消失,占該組人數的5.5%,但是索拉非尼組沒有一例出現完全緩解。這個數據其實不需要過多解釋,大家都知道,治療後出現的完全緩解越多,說明藥物的治療效果越好。

  該臨床研究還對患者的生活質量進行了調查。接受索拉非尼治療的患者,在治療3.6個月後,就有一半生活質量惡化。相比之下,“雙劍合璧”治療後的患者,在到了11.2個月時,才有同樣比例的人出現生活質量惡化。這意味著總體來看,“雙劍合璧”治療組平均多了7個多月的高質量生存時間。

圖片來源:N Engl J Med 2020;382:1894-905
圖片來源:N Engl J Med 2020;382:1894-905

  總結一下,“雙劍合璧”在療效上碾壓了索拉非尼,顯示出OS 和PFS的優勢,不但延長了患者的生命,也讓患者獲得了有良好質量的生命,在不良反應上也沒有出現值得擔心的問題。根據這份臨床研究結果,可以預期“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”將替代索拉非尼,成為晚期肝細胞癌的一線標準治療方案。

  作為此項3期臨床研究的重要研究者,嘉會國際腫瘤中心主任、哈佛醫學院朱秀軒(Andrew Zhu)教授認為,阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗無疑將為晚期肝細胞癌患者提供更有效的治療手段。同時,朱教授希望在今後的研究中繼續探索這個肝癌治療方案的其它適應人群,更精準地造福肝癌患者。

  肝細胞癌的昨天與今天

  肝癌是一種非常惡性的癌症。在中國,每年有46.6萬新增肝癌病例,有42.2萬人因此死亡[3],中國發病人數和死亡人數都是美國的十倍以上。

  肝細胞癌(HCC)是最常見的肝癌(約占85%~90%),主要發生於慢性肝炎(乙型或丙型)或酗酒引起的肝硬化患者中,而中國的肝細胞癌患者,幾乎占了全球病例的一半。對於早期可以進行根治手術的患者,肝細胞癌5年生存率為57% [4],但通常在確診時,肝細胞癌已是晚期,無法進行根治切除手術。在美國,總體上肝細胞癌的5年生存率只有21.9% [5]。

  索拉非尼是一個多靶點的靶向藥,已經被批準用於腎癌、肝癌、甲狀腺癌等方面的適應證。在2007年進行的3期臨床試驗中,索拉非尼對無法手術的肝細胞癌顯示出了明顯療效:與安慰劑相比,索拉非尼將患者的總生存期(OS)從7.9個月提高到了10.7個月[6]。美國FDA也隨即批準索拉非尼用於不可手術切除的肝細胞癌。從此之後,索拉非尼就成為該適應證的標準一線治療方案。也就是說,患者在診斷出晚期肝細胞癌之後,就首選使用索拉非尼治療。

  在此後的10多年中,索拉非尼雖然受到各種新藥的挑戰,但其作為一線治療的霸主地位,一直沒有被動搖,即使兩年前侖伐替尼通過非劣效性3期臨床試驗結果成為一線肝癌治療的另一種選擇[7]。

  對索拉非尼的江湖地位發起挑戰的,還有貝伐珠單抗,就是新療法“雙劍合璧”組合中的另一個成員。這個抗VEGF的抗體,通過阻斷VEGF的作用,達到抑製新血管生成以及降低血管通透性的效果。但是在肝癌臨床試驗中,貝伐珠單抗對索拉非尼的挑戰一直不成功。不管是單藥使用,還是聯合化療、聯合EGFR抑製劑,貝伐珠單抗對晚期肝細胞癌的治療效果一直不理想。

  雖然一直不成功,但肝癌的研究者一直對貝伐珠單抗不離不棄。最新的研究表明貝伐珠單抗通過抑製VEGF通路可以幫助克服VEGF引起的免疫抑製,從而在抗PD-L1的阿替利珠單抗基礎上進一步提高治療效果[8]。如今,貝伐珠單抗在與阿替利珠單抗“雙劍合璧”之後,終於取得了成功。

  肝細胞癌的未來

  阿替利珠單抗是PD-L1抗體,屬於癌症免疫治療方案。在早期的臨床試驗中,阿替利珠單抗也曾單獨對晚期肝細胞癌進行過一線治療,但是效果不如與貝伐珠單抗“雙劍合璧”,研究者也因此果斷停止了對單用阿替利珠單抗的探索,而在後期的臨床試驗中聚焦於“雙劍合璧”方案。

  從副作用來看,索拉非尼組和“雙劍合璧”組治療總體上差別不大。但是,“雙劍合璧” 組出現了較高比例的高血壓,而且有15%的患者因為不良反應退出了試驗。相比之下,索拉非尼組只有10%。

  胃腸道不良反應是“雙劍合璧”的主要問題。上胃腸道出血的比例,在“雙劍合璧”組較高(7% vs。 4.5%)。在臨床試驗中,排出了患有免疫自身反應疾病、活動性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染,以及未經治療或未完全治療的食管或胃靜脈曲張患者。這些患者可能不適合“雙劍合璧”治療,或者“雙劍合璧”的療效未知。

  這項3期臨床試驗的另一位重要研究成員、在肝癌治療領域深耕多年的國家衛健委肝癌專家組組長秦叔逵教授強調:臨床醫生應該嚴格評估患者身體狀況和肝功能等,治療策略和用藥應該規範,主要參考高級別的循證醫學證據,不宜隨意進行超適應症使用。

  其他的腫瘤免疫治療抗體藥也希望在肝細胞癌的治療中獲得一席之地。但是目前,它們還只是在索拉非尼之後的二線治療方面有所斬獲。如今的臨床研究結果則表明,新的晚期肝癌一線標準治療將出現,索拉非尼的霸主地位將被取代。而江湖的挑戰規則也將會改變,未來的療法挑戰的將是新霸主,而不再是索拉非尼。

  然而,“雙劍合璧”能夠繼承索拉非尼的江湖,卻不一定能繼承索拉非尼的輝煌,因為有數個癌症免疫藥物聯合療法的臨床試驗正在進行。“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”是否一家獨大,還是出現群雄爭霸的局面?這將取決於其他臨床試驗的進展速度,也將取決於其他方案的治療效果。

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