李文輝: 新冠病毒大分子藥物研發麵臨兩大挑戰
2020年03月19日09:16

  來源:中國科學報

  3月16日晚,北京生命科學研究所資深研究員李文輝在《理解未來》科學講座上表示,新冠病毒大分子藥物研發至少還面臨兩大科學挑戰,但隨著研究的不斷深入,研發出有效藥物還是很有希望的。

  新冠病毒屬於RNA病毒,與DNA病毒不同,RNA病毒必須在細胞質裡面連續地、活躍地複製,才能長期存在於細胞中。

  “這意味著RNA病毒中任何一個關鍵酶或關鍵蛋白缺失或者被損傷,病毒都不能進行連續的複製。”

  李文輝說,“因此從病毒學角度來講,RNA病毒只要研究得足夠深入,找到合適的靶點,就可以像丙肝病毒一樣被消滅。”

  冠狀病毒是已知最大的RNA病毒,最大的基因組則意味著有最多的靶點。但為何時至今日,SARS、MERS等人類冠狀病毒仍然缺乏特效藥?

  李文輝向《中國科學報》解釋,主要原因是持續性的投入不足,以及並未成為研發的重點目標。

  “我個人認為,隨著人類對新型冠狀病毒進行深入研究,是可以找到有效靶點,從而有效進行藥物治療的。”

  學界非常關注冠狀病毒的兩個重要酶,其一是蛋白酶,其二是RNA聚合酶(RDRP)。

  目前用於治療的克力芝等藥物是蛋白酶抑製劑,而瑞德西韋則是RDRP抑製劑。

  這些小分子抗病毒藥物的“老藥新用”被視為對抗新冠病毒感染最可及的手段。

  李文輝則強調了大分子藥物的重要性。

  相對於小分子藥物,大分子藥物給藥次數少、安全性高、耐藥屏障高、不受免疫優勢表位影響,對嬰幼兒、老年人等疫苗接種反應不好的群體也有效。

  但同時,大分子藥物也存在給藥方式不便、生產工藝複雜、成本比較高等問題。

  “抗新冠病毒的大分子藥物本質上可分為兩種:抗體和融合蛋白,它們作用機製的共同點是阻斷新冠病毒和ACE2的結合。”

  李文輝說,“其中抗體的技術已經比較成熟,但缺點是病毒對抗體容易產生突變,從而使抗體作用失效;而ACE2-Fc融合蛋白則可以‘以不變應萬變’,但缺點是工藝複雜。”

  李文輝表示,新冠病毒大分子藥物面臨兩個最主要的挑戰。

  首先要清楚新冠病毒是否有細胞和細胞間的傳播,是否可以避開受體結合進入細胞。

  以HIV病毒為例,它存在的細胞間傳播會妨礙大分子藥物的作用效率。

  根據以往研究,新冠病毒存在利用糖類分子進行細胞間擴散的概率,但是這個概率不大。

  其次要確認新冠病毒是否存在抗體依賴的病毒感染增強(ADE)效應。ADE效應在登革熱病毒感染中表現突出。

  存在ADE效應時,當第二次感染,尤其是和第一次感染的病毒株不一樣時,其症狀會更嚴重。

  “我們目前不知道新冠病毒是否存在這種ADE效應。”李文輝說,“不過對SARS病毒和MERS病毒研究發現,S蛋白的低親和力抗體雖可介導病毒進入免疫細胞,但病毒並不能發生活躍複製,最終只發生‘流產感染’。”

  他表示,研究新冠病毒是否存在ADE效應,將為抗體治療和疫苗研發提供重要依據。

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