《科學》子刊封面:如何讓大腦變年輕?
2019年12月07日09:19

  來源:學術經緯

  “腦子越來越不好使”,是衰老最讓人害怕和無奈的特徵之一。讓大腦保持年輕,是無數人的心願,也是很多科研人員的探索目標。

  最近,美國加州大學伯克利分校(UC Berkeley)和以色列本·古裡安大學(Ben-Gurion University)的科學家合作,同時發表了兩篇論文,提出衰老影響認知能力的一個關鍵角色:血腦屏障。在動物實驗中,研究者修復血腦屏障“滲漏”引起的問題後,成功改善了小鼠的記憶和學習能力。鑒於血腦屏障在衰老過程中有著過去未知的重要性,最新一期《科學》子刊Science Translational Medicine以封面故事的形式介紹了這組工作。

圖片來源:AAAS;作者:GUNILLA ELAM
圖片來源:AAAS;作者:GUNILLA ELAM

  血腦屏障,顧名思義,是血流和腦組織之間的一道屏障,作用是調節血管系統和腦的交流。我們知道,大腦是個耗能很大的器官,因此腦中鋪設著許多血管,以便提供充足的氧氣和能量。但血流中還有一些物質是腦細胞並不需要、甚至竭力避開的,比如一些致炎因子。由血管內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞緊密組成的血腦屏障,就起著重要的過濾作用。

  Alon Friedman教授和同事們開發了一種特殊的磁共振成像(MRI)技術檢測血腦屏障。他們發現,70歲以上的人群中,近60%的人這套大腦過濾系統有“滲漏”問題。而且,有嚴重認知功能障礙的人,例如阿爾茨海默病患者,血腦屏障滲漏更為嚴重。

  防塵口罩破了,本該擋住的汙染物顆粒會被吸入體內;類似的,當大腦的過濾系統出現滲漏,血液中可能導致炎症和細胞死亡的化學物質會進入腦組織。

  以白蛋白(albumin)為例,這種蛋白質通常溶解在血清中,被血腦屏障所阻攔。而在大腦發生創傷後,白蛋白會滲入腦中,引發一系列炎症反應,從而造成神經回路的異常興奮。這也是腦外傷患者容易出現癲癇發作的一個原因。

  而在此次研究中,Daniela Kaufer教授與同事們分析了人腦組織樣本,發現衰老在腦中引起的變化與外傷有相同之處。衰老的腦組織中,白蛋白的含量也有所增多,加強神經炎症。

▲MRI結果顯示,人和小鼠的血腦屏障都會隨著衰老而出現滲漏(圖片來源:參考資料[3])
▲MRI結果顯示,人和小鼠的血腦屏障都會隨著衰老而出現滲漏(圖片來源:參考資料[3])

  Kaufer教授猜測,血腦屏障滲漏引起的“炎性霧霾”可能是影響衰老大腦功能的重要原因。為此,他們在小鼠上檢驗了這一想法。

  他們模擬血腦屏障滲漏,把白蛋白注入年輕小鼠的腦中。短短一週時間,年輕的大腦“變老”了。“我們從基因表達、炎症反應、對誘發性癲癇的恢復能力、癲癇後的死亡率、迷宮中的表現等,再現了大腦的衰老過程。”Kaufer教授介紹,“並且,這些都和我們注入蛋白的特定位置有關。”

  而相反操作的一組實驗,其結果更是令人眼前一亮。

  分子水平的研究結果顯示,老年小鼠的大腦中,白蛋白會在星形膠質細胞中激活TGF-β信號,進而引起認知障礙。研究團隊中的藥物化學家Barry Hart教授合成了一種小分子藥物,可以特異性地在星形膠質細胞中阻斷TGF-β受體,降低信號活動水平。於是,研究人員給老年小鼠服用了這種藥物。

  老年小鼠的大腦出現了喜人的變化:基因表達與年輕大腦更相似,炎症減輕,腦電活動的節律更穩定,發生癲癇的頻率減少。此外,老年小鼠服藥後,在迷宮里找路的空間認知能力也顯著恢復,和年齡只有它們一半的年輕小鼠不相上下!

  “消除‘炎性霧霾’後,衰老的大腦在幾天之內就像年輕的大腦一樣。”研究作者總結說, “就大腦的可塑性而言,這真的是一個非常令人樂觀的發現。我們能逆轉大腦衰老!”

▲MRI結果(左)顯示血腦屏障滲漏嚴重的患者,相應地其腦電圖結果(右)表明,AD患者典型的陣發性慢波腦電活動也出現得更頻繁(圖片來源:參考資料[2])
▲MRI結果(左)顯示血腦屏障滲漏嚴重的患者,相應地其腦電圖結果(右)表明,AD患者典型的陣發性慢波腦電活動也出現得更頻繁(圖片來源:參考資料[2])

  在這些結果的基礎上,研究人員提出,結合MRI和腦電圖,可以幫助醫生監測患者的血腦屏障,然後利用藥物進行干預。

  “我們現在有了兩個生物標記物可以確切指出血腦屏障哪裡滲漏,因此醫生可以找出需要治療的患者,並確定給藥多長時間。”Kaufer教授說,“你可以追蹤患者的情況,等到血腦屏障癒合,就可以停藥。”

▲Alon Friedman教授和Daniela Kaufer教授是這兩項研究的共同通訊作者,他們已合作了二十多年,致力於確定血腦屏障在腦部疾病中的作用(圖片來源:UC Berkeley官網)
▲Alon Friedman教授和Daniela Kaufer教授是這兩項研究的共同通訊作者,他們已合作了二十多年,致力於確定血腦屏障在腦部疾病中的作用(圖片來源:UC Berkeley官網)

  目前,Kaufer教授、Friedman教授和Hart教授開辦了一家公司,開發可用於臨床的藥物修復血腦屏障滲漏。他們希望,這不僅可以幫助中風、腦震盪或腦外傷的患者減輕腦部炎症,最終還能幫到血腦屏障滲漏的AD患者或其他癡呆症患者。

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