免疫療法不起效,原來腫瘤細胞打開“隱身”基因
2019年07月29日10:10

  來源:學術經緯

  自2011年首款免疫檢查點抑製劑問世以來,黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多種癌症的患者獲得了生的希望,顯著提高生存率。遺憾的是,這類免疫治療並不是對所有癌症患者都有效。以乳腺癌為例,有研究估計,使用免疫檢查點抑製劑藥物,只有5%~30%的患者從中受益。

  很多科學家都想知道為什麼大部分患者對免疫療法沒有反應。“是什麼阻止了免疫系統識別並攻擊腫瘤?理解這一點是為所有癌症患者找到治療方法的第一步。”美國Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士認為。

  就在最近,Bradley博士與同事Stephen Tapscott博士合作領導的研究團隊發現了一個基因,可能為這個問題找到了一部分答案。針對這個名為DUX4的基因,或許可以幫更多癌症患者受惠於免疫檢查點抑製劑的治療。該研究最近發表於《細胞》子刊Developmental Cell。

  為了尋找可能影響癌症免疫應答的腫瘤相關基因,Bradley博士的研究小組檢查了近萬例腫瘤樣本的基因表達譜。這些病例涵蓋33種癌症,包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和胃癌等實體瘤。在其中26種不同組織類型的癌症中,研究人員找到了與癌症高度相關的幾個基因。

  這其中,DUX4基因引起了研究者的注意,過去沒有人把這個基因和癌症聯繫在一起。

▲DUX4蛋白在各種組織類型的癌症中特異性表達(圖片來源:參考資料[1])
▲DUX4蛋白在各種組織類型的癌症中特異性表達(圖片來源:參考資料[1])

  Tapscott博士過去一直在研究DUX4蛋白,他知道DUX4作為一種轉錄因子,在胚胎早期發育階段驅動基因表達。而在成人的體細胞中,正常情況下DUX4應該沉默。事實上,當基因突變導致肌肉細胞異常重啟DUX4,會讓人患上一種罕見疾病,被稱為面肩肱型革營養不良症(簡稱FSHD)。

  為什麼DUX4會出現在那麼多種類的癌細胞中?為了找出這個基因給了癌細胞什麼好處,研究團隊做出了進一步探索。

▲本研究的主要作者:Stephen Tapscott博士、Amy Campbell博士、Guo-Liang Chew博士和Robert Bradley博士(圖片來源:Fred Hutchinson癌症研究中心)
▲本研究的主要作者:Stephen Tapscott博士、Amy Campbell博士、Guo-Liang Chew博士和Robert Bradley博士(圖片來源:Fred Hutchinson癌症研究中心)

  首先,研究者確認了在大多數癌細胞中,DUX4重新活躍起來,就像在早期胚胎發育時那樣激活了同樣的基因表達。

  進一步探索DUX4與癌細胞免疫反應之間的關係發現,相比沒有表達DUX4的癌細胞,在表達DUX4的腫瘤中,免疫細胞的殺傷活性減弱了。

  為了找出原因,研究團隊把目光轉向了殺傷癌細胞的免疫T細胞。T細胞只能攻擊它們“看到”的東西。通過檢查其他細胞表面的蛋白片段(抗原肽),T細胞可以判斷是否需要發起攻擊。主要組織相容性復合物(MHC)I類分子就負責向T細胞呈遞這類抗原肽。

  然而,當研究者在腫瘤細胞系中檢查MHC-I類分子的水平時,他們發現,DUX4表達水平高時,MHC-I水平降低。“DUX4阻止了MHC呈遞抗原,於是癌細胞在免疫系統面前‘隱身’了。”Tapscott教授解釋。

▲DUX4與依賴MHC-1的抗原呈遞的關係示意圖(圖片來源:參考資料[1])
▲DUX4與依賴MHC-1的抗原呈遞的關係示意圖(圖片來源:參考資料[1])

  如此看來,一些患者對免疫檢查點抑製劑沒什麼反應,會不會就是因為DUX4造成了癌細胞隱形呢?

  為了檢驗這種關聯,研究人員查看了轉移性黑色素瘤患者捐獻的組織樣本。這些患者都接受過免疫檢查點抑製劑CTLA-4抗體或PD-1抗體的治療。分析這些樣本中DUX4的表達水平後,果不其然,比起用藥後腫瘤縮小的患者,那些藥物似乎未起作用的患者體內,DUX4轉錄活性更高。而且,腫瘤中沒有表達DUX4或表達水平低的患者,比DUX4水平較高的患者,無進展生存期和總生存期都更長!

▲DUX4表達水平高與檢查點抑製劑治療後的存活率顯著降低是相關的(圖片來源:參考資料[1])
▲DUX4表達水平高與檢查點抑製劑治療後的存活率顯著降低是相關的(圖片來源:參考資料[1])

  這個結果表明,或許可以通過檢查癌細胞中的DUX4,來識別免疫檢查點抑製劑可能對哪些患者不起作用,Bradley博士說。

  而在Tapscott博士看來,他們正在針對罕見病FSHD開發的靶向DUX4的藥物,或許有可能在廣泛的癌症治療中幫助改善免疫檢查點抑製劑的療效。據介紹,研究小組已經開始在實驗室中測試這種藥物對癌細胞DUX4的有效性。

  我們期待這項工作可以最終帶來DUX4靶向療法的發展,協助免疫療法造福更多的癌症患者。

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