1000篇論文成廢紙?研究了20年基因與抑鬱症毫無聯繫
2019年05月28日10:16

  來源:科研圈

  上個世紀九十年代起,一系列研究陸續發現 SLC6A4 、BDNF、COMT、HTR2A 等 18 個基因與抑鬱症風險密切相關。自此,這些基因成了抑鬱研究領域內的明星——時至今日,與它們有關的抑鬱症研究論文已經超過 1000 篇。

  然而,一項新發表在 American Journal of Psychiatry 的規模更大、更精確的研究指出,沒有證據能表明這些基因與抑鬱症密切相關,過去二十年付出的人力、財力以及由此誕生的 1000 多篇論文,很可能就此成為空中樓閣。

  經典基因遭到質疑

  1996 年,歐洲科學家發現一個特殊的基因 SLC6A4 可能與患抑鬱症的風險相關。他們發現和 570 名正常人相比,454 名有情緒紊亂的人中,這個基因均發生了突變,活躍度變低。根據他們的理論,人類如果攜帶該基因的突變體,將很容易患上抑鬱症。因此,這項發現可以用來診斷情緒紊亂、評估自殺傾向。

  但在當時,DNA 測序技術並未普及,所以研究者推斷某個基因對疾病有影響時,多半是通過經驗推測,挑選一些所謂的“候選基因”。而對抑鬱症來說,SLC6A4 似乎就是這個絕佳的候選基因,因為它編碼的五羥色胺轉運體蛋白負責調控腦細胞對五羥色胺的接收,而五羥色胺被認為是與情緒、抑鬱相關的分子。因此之後的二十年,有 450 多篇論文都是基於 SLC6A4 研究發表的。

  但是一項最新的研究發現,這座大樓的根基可能就不牢固,甚至可以說是沒有地基的空中樓閣。科羅拉多大學的 Richard Border 挑選了 18 個所謂的與抑鬱症相關的候選基因,其中也包括了研究最廣的 SLC6A4。他們開展了多項大數據研究,試圖找出抑鬱症患者中是否真的存在特定類型的基因。“但我們沒有發現任何(陽性)結果。” Matthew Keller 表示,他是研究的主要參與人員。

  他們發現,僅僅是涉及這 18 個基因的抑鬱症相關論文就超過 1000 篇。如果這項研究是正確的,那此前的 1000 多篇文章研究的是什麼?“這足夠引起人們的注意,” Keller 表示,“人們花了 20 年,不計其數的人力和財力,結果研究的是不存在的東西。”

1991 年到 2016 年, 18 個基因與抑鬱症風險的相關研究越來越多
1991 年到 2016 年, 18 個基因與抑鬱症風險的相關研究越來越多

  “這些人不斷地說這些基因有用,但這還不是困擾我的原因,”精神病學家 Scott Alexander 表示,“而真正讓我無法理解的是,整個理論建立在了一個虛構的假想之上。”

  “我們花了大量精力探究,SLC6A4 是如何影響大腦情緒的、怎樣在不同國家和地區中起作用、怎樣與不同的基因互相作用。這就像研究人員在描述獨角獸的生活,獨角獸要吃什麼、有哪些亞群分類、哪個部分的肉最好吃。” Alexander 在他的個人博客中寫道。

  大樣本研究揭露現實

  和以往的研究相比,Border 和 Keller 開展的研究規模更大、更精準。“但我對結果並不驚訝。”倫敦國王大學的遺傳學家 Cathryn Lewis 表示。此前,已經有科學家表示把 SLC6A4 和抑鬱症聯繫起來並站不住腳,而當遺傳學家終於可以對整個人類基因組進行測序時,他們發現與精神紊亂疾病相關的基因可以達數千個,而每個基因只擁有微小的功能。

  即使是檢測這些基因是否具有微小功能,參與研究的誌願者樣本量也要足夠大。而此前,許多候選基因挑出來之後,誌願者樣本平均只有 345 人。因此,就這麼一點樣本,他們是不可能發現某個基因與抑鬱症有著顯著關聯的。對此,只能說這些研究犯了統計學上的低級錯誤。Lewis 表示,並不是候選基因這個思路不行,如今許多研究仍然會使用候選基因方法,但它們都會在此基礎上不斷更新改進,唯獨抑鬱症研究停滯不前。

  布里斯託大學的 Marcus Munafo 說他早年也是受到了 SLC6A4 研究的感染,決定加入這個領域,“這個領域的研究看上去完美無瑕,”他表示,“但隨著我自己加入進來,我發現研究出來的很多東西都站不住腳。”這個基因有時候和抑鬱症有關,有時候又沒有聯繫。關鍵的是,在研究中使用的技術越高級,你就會發現二者之間的聯繫消失了。於是他們在 2005 年開展了一項大型研究,重複了 1996 年的實驗,不同的是參與者有 10 萬人,而不是當時的 1000 名。結果是,他們發現 SLC6A4 和抑鬱症沒有任何聯繫。

  “你可能以為這會打消人們研究候選基因的熱情,但事實上完全沒有,” Munafo 表示,“這些負面的結果不是人們想聽到的。”實際上,在 2005 年後,SLC6A4 和抑鬱症相關的研究急速增長,發表的論文數量在之後的十年增長了 3 倍。

  在許多科學領域,包括心理學和癌症生物學,或許都面臨著同樣的問題:那就是有許多實驗是在錯誤的基礎上做寬做大的。這也是科學界為什麼會面臨所謂的“重複性危機”。許多研究人員只會使用他們感興趣的那些數據,甚至拿著答案找問題,拿著結果建立假設。為了更好地發表文章會挑出陽性結果,捨棄陰性結果,這就造成了許多研究結果出現錯誤。

  除了那些故意篡改數據的研究,這些科學家並沒有故意想要去欺騙誰。他們或許只是為了發表更好的文章,從而在學術領域佔據一席之地。而學術期刊也很喜歡一些特別新穎的發現,而不是在已知的東西上有新做改動的研究。兩方的共同影響下,就造成了一些重複性差的研究出版,而一旦隨後的研究蜂擁而至,某項研究理論就成建立起來了,變得無孔不入。杜克大學的 Terrie Moffitt 在早期也曾研究過 SLC6A4,他認為所謂的候選基因方法已經落後於很多新產生的方法。“候選基因研究在走下坡路,研究的可能都是些瑣碎的東西。”她說。

圖片來源:Pixabay
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  科學研究的通病

  2003 年,Avshalom Caspi, Moffitt 和其他同事共同發表了一項關鍵的研究。他們指出,帶有特定類型 SLC6A4 基因的人群,遭到應激性刺激後更容易產生抑鬱症狀。儘管這篇文章被引用超過 8000 次,但也只能在特定條件和環境下才能說明,這些基因確實會具有潛在的影響。如果有更深入的研究發現這些基因好像沒有起什麼作用,很有可能就是這些研究沒有將個人的特殊經曆考慮進去。

  Border 和 Keller 之前也聽過有關基因研究無用的爭論,因此在他們在研究中會從很多方面來評估抑鬱症,包括面診、嚴重程度、症狀數量。同時他們還會將許多環境因素考慮進去,包括童年或者成人期的創傷,以及社會經濟因素。但遺憾的是,沒有什麼環境因素起到了作用,許多候選基因在任何環境中都不會影響抑鬱症風險。

圖片來源:pixabay
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  類似的爭論在其他領域也在不斷上演,當一些精神病理學家嚐試重複之前的大型研究時,就會有人跳出來說,你要是失敗了很有可能就是因為招募了不同的試驗誌願者。這種言論一直沒有消失,但是 Border 覺得“許多人都不願意去觸碰之前的理論假設,畢竟大家都很難接受自己研究了這麼多年的事物都是些不存在的東西。”

  Keller 甚至擔心研究中體現的問題會引起人們對科學界的不信任。“甚至會有人問‘科學家研究的都是些無根由的東西,那全球變暖和演化學還靠得住嗎?’”

  Keller 同時也表示自己的研究並不是想否認基因對抑鬱症有作用。如果他們能夠開展更加新型,規模更大的研究,或許能確定下來哪個基因起作用了。如果能夠成功,那也是這些所謂的候選基因方法激勵了更優秀的研究誕生。“我認為精神病學中的基因研究或許就是要從候選基因理論中重生,並且保證之後不會再犯這樣的錯誤。”這就包括要公開數據,並且要給所有的精神病學研究設立嚴格的標準。

  牛津大學的 Dorothy Bishop 表示,許多研究所和研究基金也需要站出來,他們不能任由類似的研究存在,研究如果不能重複將浪費大量的財力。新的科學系統,科學交流氛圍都需要不斷建立,只有以史為鑒,才能推動科學繼續前行。

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