自然界用了幾十億年遺傳密碼,劍橋科學家重新編寫
2019年05月16日08:31

  來源:學術經緯

  我們知道,自然界的生物採用一套通用密碼來儲存遺傳信息。美妙的DNA長鏈中,每三個化學堿基(核苷酸)組成一個“密碼”,編寫一個特定的氨基酸或一個終結蛋白質合成的信號。

  代表四種化學堿基的四個字母——A、T、C、G——排列組合出64種密碼子,為20種必需氨基酸編碼。一種氨基酸對應於不止一個密碼子,在合成生物學家眼中,這種冗餘可以得到優化。

  頂尖學術期刊《自然》今日上線的一篇論文中,英國劍橋MRC分子生物學實驗室的Jason Chin教授與其同事就在大腸杆菌中實現了目標。他們重新編碼了一個大腸杆菌菌株的全部基因組,只用59個密碼子就合成出所有的必需氨基酸,代表終止信號的密碼子也從3個壓縮為2個。而“節省”下來的密碼子,可以為將來在活細胞內生成非天然的“定製蛋白質”提供合成空間。

  打個粗略的比方,這項工作就好像在生物體的基因組中做了全文查找替換,把特定的幾個詞全部替換為它們的同義詞。在64個三聯密碼子中,TAA、TAG和TGA都代表終止信號,研究人員找出基因組開放閱讀框中的TAG密碼子,全部替換為同樣表達終止的TAA。而在編碼必需氨基酸的61個密碼子中,有6個密碼子用來編碼絲氨酸,研究人員把其中的兩個(TCC和TCA)替換為它們的同義密碼子(AGC和AGT)。

▲按照設計,原大腸杆菌中的三個密碼子被替換為它們的同義密碼子(圖片來源:《自然》)
▲按照設計,原大腸杆菌中的三個密碼子被替換為它們的同義密碼子(圖片來源:《自然》)

  然而,說來簡單,實際上在研究人員實現替換的大腸杆菌細胞內,DNA信息“文本”很大,共由400萬對堿基寫成,經過重新編碼設計,被“同義詞”替換的密碼子共有18218個。

  為了在基因組中實現高效替換,Chin教授與其同事採用了一種巧妙的拆解和替代的方法。他們把大腸杆菌4Mb的基因組先隔斷為8大段,再每段隔為4~5個中片段,進而分解為長度10kb左右的小片段。

▲整個基因組被分為37個片段,逐段被人工合成的DNA片段替換(圖片來源:《自然》)
▲整個基因組被分為37個片段,逐段被人工合成的DNA片段替換(圖片來源:《自然》)

  接下來,該研究團隊充分運用了他們此前開發的一種方法,以人工合成的DNA序列來取代大腸杆菌基因組中的小片段。這種名為REXER的方法,結合了CRISPR/Cas9基因編輯手段,降低了編輯DNA的成本,同時提高了精度。

  在REXER的基礎上,研究團隊設計了一種名為GENESIS的基因組合成路線,通過不斷迭代,逐步替換基因組中其他片段,最終將8個重編碼的大片段裝配成完整的基因組,創建出純粹為人造基因組的大腸杆菌,這也是迄今為止科學家得到的基因組替換規模最大的生物體。

  測序結果顯示,新合成的大腸杆菌“Syn61”中,三個目標密碼子全部被同義密碼子取代。同時,這些缺少了特定密碼子的大腸杆菌仍能維持生命,可以在培養普通大腸杆菌的培養基中生長,說明重新編寫成功了!

▲本研究的通訊作者Jason Chin教授在操控遺傳密碼方面做了很多工作(圖片來源: MRC分子生物學實驗室)
▲本研究的通訊作者Jason Chin教授在操控遺傳密碼方面做了很多工作(圖片來源: MRC分子生物學實驗室)

  移除密碼子還只是改寫生命藍圖的開始。在Jason Chin教授看來,釋放出的多餘密碼子在未來可以被用於許多其他途徑,例如,讓相應密碼子的轉運RNA改去接附其他的非天然氨基酸,從而在細胞或生物體內合成新的多肽或蛋白質,也將為工業應用中構建更廣泛的蛋白質打開大門。

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