中國“智造”的抗癌藥,讓全球肺癌患者看到了新希望
2019年04月02日09:25

  來源:學術經緯

  這幾天,美國癌症研究協會(AACR)的年度大會正在亞特蘭大舉辦。期間,一項關於肺癌的臨床試驗結果閃耀全場!科學家們發現,通過聯合使用沃利替尼(savolitinib)與奧希替尼(osimertinib),先前對多類肺癌藥物產生耐藥的患者,病情出現了令人振奮的緩解。值得一提的是,沃利替尼是一款中國“智造”的廣譜抗癌藥,由和記黃埔醫藥設計發現,全球知名藥企阿斯利康聯合共同研發。許多醫藥行業的人看好,它能成為一款具有全新機製的抗癌藥。

肺癌——中國患者的頭號殺手
肺癌——中國患者的頭號殺手

  根據世界衛生組織在2018年的一份報告,全球每年預計有1810萬癌症新發病例,死亡病例數高達960萬。其中,肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌症。作為一個人口大國,中國同時也是一個癌症大國——全球每新增的100名癌症患者中,就有21名是中國人。據估計,中國平均每分鍾有7人得上癌症,有5人死於癌症。其中,肺癌同樣是中國發病率和死亡率最高的癌症。

▲EGFR信號通路示意圖(圖片來源:EGFR_signaling_pathway.png: Eikuchderivative work: Anassagora [Public domain])
▲EGFR信號通路示意圖(圖片來源:EGFR_signaling_pathway.png: Eikuchderivative work: Anassagora [Public domain])

  在中國乃至整個東亞,許多肺癌患者體內會帶有EGFR突變。作為一種生長因子的受體,這一突變會持續激活其下遊通路,促使細胞開始不受控的增殖,導致癌症。為此,在肺癌的治療中,許多研發人員將EGFR作為重要的靶點。

  多年來,針對這一靶點,人類開發出了一類叫做EGFR TKI的抑製劑,它們能“關閉”EGFR的信號通路,防止細胞出現不受控的增殖。然而,狡猾的癌細胞會演化出多種新的突變,產生耐藥性,讓治療失效。為了對抗這些突變,人們繼而不斷開發一代又一代的新藥。目前,針對EGFR突變的肺癌藥已經進展到了第三代,由阿斯利康帶來的奧希替尼就是最為知名的案例之一。儘管這款藥物取得了巨大成功,肺癌耐藥的問題卻並沒有就此根除。原因很簡單,癌細胞總能找到其他辦法,繞過藥物的治療。其中,MET通路就是它們的逃逸方式之一。

▲本研究的主要彙報者之一Lecia V。 Sequist教授(圖片來源:哈佛醫學院)
▲本研究的主要彙報者之一Lecia V。 Sequist教授(圖片來源:哈佛醫學院)

  “早在10多年前,我們就知道部分EGFR TKI抑製劑的耐藥性,是由MET通路的激活所導致。”哈佛醫學院副教授、麻省總醫院癌症早期檢測創新中心主任Lecia V。 Sequist評論道。據估計,接受第一代和第二代EGFR TKI治療後產生耐藥的患者,約有5%-10%帶有MET的異常擴增。這一數字在接受了第三代EGFR TKI的患者中,則上升到了25%。

  可以想像,如果能在抑製EGFR突變的同時,再抑製MET通路,就有望解決肺癌治療耐藥的問題。

  尋找MET通路抑製劑

  新藥研發人員們自然也想到了這一點。然而,過去一些靶向EGFR和MET的組合療法,都沒有在臨床試驗中取得成功。研究人員們將其歸因於兩點,一點是沒有找到合適的藥物組合,另一點則是沒有選對合適的患者。

▲沃利替尼的分子結構式(圖片來源:Ed (Edgar181) [Public domain])
▲沃利替尼的分子結構式(圖片來源:Ed (Edgar181) [Public domain])

  沃利替尼就是在這樣的背景下研發出來的一款在研新藥分子。在最初的體外實驗中,研究人員們分析了900多種源自實體腫瘤和血液腫瘤的細胞系。分析表明,作為一款高效的c-MET抑製劑,沃利替尼能顯著抑製帶有c-MET基因擴增或c-MET蛋白過度表達等出現c-MET信號通路傳導異常的腫瘤細胞系。在胃癌和肺癌的異種移植模型中,這一點也得到了證實。

  基於這些在早期臨床試驗中展現出的潛力,阿斯利康與和記黃埔醫藥在2011年12月21日達成臨床合作協議,共同推進這款新藥的全球開發。和記黃埔醫藥資深副總裁吳振平博士指出,這是第一個被跨國企業引進,走出國門的中國本土創新藥。而沃利替尼在3個月後,也正式進入了1期臨床試驗。迄今,包括單藥療法和組合療法,在全球範圍內使用沃利替尼的臨床試驗已經達到了21項(包括已結束的),治療的癌症類型包括非小細胞肺癌、胃癌、腎細胞癌、以及前列腺癌等多種實體腫瘤,堪稱廣譜。

▲沃利替尼相關的臨床試驗(圖片來源:和記黃埔醫藥官方網站;點擊圖片可觀看大圖)
▲沃利替尼相關的臨床試驗(圖片來源:和記黃埔醫藥官方網站;點擊圖片可觀看大圖)

  2014年,阿斯利康啟動了一項尋找奧希替尼組合療法的臨床試驗,沃利替尼也是與之形成組合的多款候選分子之一。正是這項研究,在今年的AACR大會上閃耀全場。

  肺癌患者的新希望

  前面說到,先前組合療法的失利有兩大潛在原因,第一是藥物的選擇,第二是患者的選擇。在研發出沃利替尼後,第一大問題已經得到瞭解決。而在第二大問題上,研究人員們對入組的肺癌患者進行了嚴格的限定。他們不僅需要帶有EGFR突變,其耐藥還必須由MET通路所驅動。研究人員們相信,只有在正確的患者群體中,我們才能準確地評估組合療法的效果。

  接下來,就是具體的試驗和分析部分了。在這項1b期臨床試驗中,患者被分為了兩個亞組。第一個亞組中的46名患者曾接受過第一代或第二代EGFR TKI的治療,他們取得了52%的客觀緩解率(ORR)。而第二個亞組的43名患者曾接受過第三代的EGFR TKI治療,他們的客觀緩解率為28%。

▲本次公佈的臨床數據(製圖:學術經緯;點擊圖片可觀看大圖)
▲本次公佈的臨床數據(製圖:學術經緯;點擊圖片可觀看大圖)

  在總體的緩解之外,這一組合療法最常見的副作用是噁心、腹瀉、以及淋巴細胞和血小板計數降低。總體來看,這款療法的耐受性可控。此外,有4名患者在臨床試驗期間去世,其中3名患者的死亡與藥物本身無關,1名患者的死因有待進一步確認。

  和記黃埔醫藥的首席執行官Christian Hogg先生指出,由於這項試驗篩選條件的苛刻,許多患者在入組時都已經接受了多輪化療,非常虛弱。能夠在這些患者群體中取得積極的數據,顯示了這款組合療法所取得的療效的不易。

  儘管這些結果來自早期試驗,但研究人員們指出,這是我們首次看到一款MET通路抑製劑在與EGFR TKI聯合使用後,能為這一患者群體帶來收益。“針對這一患者群體,目前的主要療法是化療,”Sequist教授說道:“這一發現也彰顯了靶向療法的研究中,對患者進行仔細篩選的價值。”

  後記

  去年,和記黃埔醫藥的創新抗癌藥物呋喹替尼(fruquintinib)已得到了中國藥監局的批準上市,治療結直腸癌。這也是首款在中國發現和開發,並無條件獲批治療主流癌症的抗癌新藥。藥明康德子公司合全藥業和津石醫藥也很榮幸能夠協助合作夥伴完成工藝優化、工藝驗證和上市報批,以及貫穿臨床1-3期的臨床研究服務。而近期沃利替尼取得的富有潛力的臨床結果,表明在呋喹替尼之後,沃利替尼有望成為又一款中國發現的創新抗癌藥,造福全球癌症患者。倘若獲批,它還有望成為全球第一款c-MET抑製劑。

  我們期待沃利替尼在之後的臨床試驗中一切順利,早日聽到更多好消息!

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